Cała operacja miała na celu zatarcie wszelkich śladów obecności tych, którzy w reakcji na niemiecką eksterminację, podjęli 19 kwietnia 1943 zbrojny opór. Dzisiaj, gdy tyle słyszymy o Żydowskiej Organizacji Bojowej i Mordechaju Anielewiczu, warto przypomnieć, że największa bitwa powstania w Getcie, o nieistniejący dziś Plac Muranowski, miała miejsce w dniach od 19 do 22 kwietnia 1943 roku.
Główny trzon walczących tam oddziałów tworzył Żydowski Związek Wojskowy. Jego bojowcy, wykorzystując znajomość terenu, skutecznie ostrzeliwali Niemców z karabinów maszynowych, często zmieniając rozmieszczenie stanowisk ogniowych. Do rangi symbolu urósł przywoływany w licznych relacjach obraz kamienicy na rogu placu, przy ul. Muranowskiej 7/9, na której dachu łopotały dwie flagi; biało-niebieska i biało-czerwona.
Dysproporcje w uzbrojeniu, wyszkoleniu i zaopatrzeniu nie dawały realnych szans na militarny sukces powstania. Wprawdzie każdy członek ŻOB dysponował bronią osobistą, zakupioną na czarnym rynku, a dostarczoną przez AK (lub pochodzącą z kradzieży), jednak karabinów było tylko 10 i zaledwie 1 karabin maszynowy. Mniej liczni członkowie ŻZW mogli się czuć pod tym względem uprzywilejowani.
Niemcy dysponowali 1174 karabinami, 135 pistoletami automatycznymi, 69 lekkimi karabinami maszynowymi, 13 ckm-ami, miotaczami ognia, 3 działami pancernymi, artylerią i czołgami. Oddział grenadierów i kawalerii SS liczył 821 żołnierzy, pod dowództwem 9 oficerów. Wsparcie stanowili saperzy i oddział artyleryjski Wehrmachtu (56 żołnierzy i 3 oficerów), oddziały policji liczące 228 żandarmów i 6 oficerów oraz odział ukraiński, złożony z 335 żołnierzy i 2 oficerów. Całość działań koordynował szef warszawskiej SS i policji, płk Ferdinand von Sammern-Frenkenegg.
Pomimo tego, gdy Niemcy weszli do Getta w dwóch kolumnach (pierwsza od ul. Nalewki u zbiegu z Gęsią, druga na skrzyżowaniu Zamenhofa i Miłej), zostali zmuszeni do wycofania się, tracąc 12 ludzi i 1 czołg. Za całe uzbrojenie odpierających ten atak powstańcom posłużyły koktajle Mołotowa.
Jeszcze tego samego dnia, czyli 19 kwietnia, zaskoczeni Niemcy, po krótkim czasie powrócili ze wzmocnionymi siłami. Dowodził nimi SS Gruppenführer Jurgen Stropp. Przywitał ich równie zacięty żydowski opór w rejonie ulic Zamenhofa, Miłej i Franciszkańskiej.
Następnego dnia tj. 20 kwietnia rozpoczęły się intensywne walki w rejonie tzw. szopu szczotkarzy, gdzie wysadzenie bramy wiodącej do środka ulicy Wałowej, powstrzymało pierwszy impet Niemców. Drugie uderzenie okazało się na tyle skuteczne, że okrążenie odcięło odwrót Żydom, stawiającym wciąż opór. Chcąc odwrócić uwagę Niemców, odznaczony pośmiertnie za odwagę orderem Virtuti Militari Michał Klepfisz, samotnie ostrzeliwał pozycje niemieckie.
Niemcy szybko wyciągnęli wnioski z pierwszych porażek, zmieniając taktykę. Wycofali ciężki sprzęt i mało przydatne w ciasnej zabudowie czołgi, podzielili zwarte oddziały na mniejsze grupy, odcięli także Getto od gazu, prądu i wody.
Pomimo że niemieccy saperzy kontynuowali rozbrajanie min i ujawnianie kolejnych bunkrów, walki w szopie szczotkarzy trwały nadal. Na Zamenhofa i Miłej celem zniszczenia labiryntu korytarzy i przejść rozmieszczonych w piwnicach i na strychach, gdzie wyburzono ściany działowe, Stropp polecił podpalanie kamienicy po kamienicy. Chciał w ten sposób załamać przygotowaną wcześniej linię obrony.
W obliczu tej sytuacji 21 kwietnia ŻZW wycofał ocalałe oddziały z terenu Getta drogą wiodącą przez tunel wychodzący z piwnic kamienicy przy Muranowskiej 6. W tym samym czasie Anielewicz z grupą 300 bojowców zajął ogromny bunkier pod numerem 18 przy ul. Miłej. Wcześniej ów schron należał do szmuglera na dużą skalę Szmula Ozera. Kiedy 8 maja Niemcy ujawnili kryjówkę, obstawiając kolejne wyjścia – nastąpiło samowysadzenie się, czyli de facto zbiorowe samobójstwo. Jak później się okazało, garstka powstańców uszła z życiem, jedynym nie odkrytym, szóstym wyjściem.
Tego samego dnia Symcha „Kazik” Rotem z pomocą polskich kanalarzy, wyprowadził kilkudziesięciu członków ŻOB z płonącego Getta. 10 maja przy ul. Prostej wsiedli do podstawionej ciężarówki i opuścili Warszawę. Większość skupionych w podziemnych schronach cywilów wypłoszył ogień i gaz. Schwytanych transportowano na Umschlagplatz, skąd trafiali do obozów pracy w Trawnikach, Poniatowej i na Majdanek. Blisko 7 tysięcy ocalałych trafiło do obozu śmierci w Treblince. Drugie tyle uśmiercono w samym Getcie, po wyjściu z bunkrów.
Jak w raporcie końcowym z likwidacji Getta napisał sam Stroop – łącznie ujęto lub zamordowano 56065 Żydów. Co do członków ŻZW, którzy ewakuowali się z Getta (po nieudanej próbie nawiązania kontaktu z polskim podziemiem) – zostali wykryci przez niemiecką żandarmerię na terenie willi w Michalinie. Rozproszeni po okolicy, w kolejnych dniach toczyli zbrojne potyczki na terenie Otwocka, Rembertowa i sąsiednich gmin. Ustalona liczba poległych z bronią w ręku to 56 osób.
Nieliczni ocalali (podobnie jak ludzie Edelmana ukrywający się na terenie Warszawy), uczestniczyli potem w Powstaniu Warszawskim. Co do tezy, jakoby polskie podziemie przyglądało się biernie wydarzeniom za murem – jest ona z gruntu fałszywa. Jeszcze 19 kwietnia grupa żołnierzy AK pod dowództwem kpt. Józefa Pszennego („Chwackiego”), próbowała przebić mur Getta od ulicy Bonifraterskiej, co utrudniali licznie zgromadzeni gapie.
20 kwietnia grupa AL dowodzona przez Franciszka Bartoszka („Jacka”), zaatakowała niemiecką obsługę działa od strony ulic Nowiniarskiej i Franciszkańskiej. Tego samego dnia oddział GL Jerzego Lernera podjął próbę przebicia muru w rejonie ulic Okopowej i Gęsiej. Podziemna prasa, niezależnie od barw politycznych podziwiała determinację walczących w Getcie, a radiostacja „Świt” nadała 22 kwietnia audycję z Londynu o walce warszawskiego Getta. Generał Władysław Sikorski jeszcze 4 maja skierował za pośrednictwem BBC apel, by świat „nie pozostawał obojętny wobec niemieckiego okrucieństwa”.
Po wycofaniu się ostatniej garstki ocalałych z pożogi bojowców nie doszło do formalnej kapitulacji. Stroop palił kolejne budynki, by ostatecznie 16 maja o godz. 20:30 wysadzić Wielką Synagogę na Tłomackiem – obecnie stoi tam Błękitny Wieżowiec na Placu Bankowym. W sąsiadującej z nim siedzibie Żydowskiego Instytutu Historycznego im. Emanuela Ringelbluma, gdzie przed wojną mieściła się Główna Biblioteka Judaistyczna, w holu głównym, dostrzec można jeszcze ślady po pożarze synagogi. Tego dnia Jurgen Stroop zanotował; „Żydowska dzielnica mieszkaniowa w Warszawie już nie istnieje”. Tak też zatytułował przekazany Hitlerowi raport.
